马兜铃酸--清火良药变致命毒药

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马兜铃酸--清火良药变致命毒药

2012年4月的《美国科学院院刊》再次报道了马兜铃酸可能引起肾功能衰竭以及尿道癌症双重风险。虽然国家药监局已对含有马兜铃酸的药物加强了监管，但在中药深入民心的中国，还有36种含有这种药材的处方药在售。



十年来，每逢星期一，王春华都要去北京大学第一医院肾内科门诊报到。
老病友越来越少，他们多数已经开始透析或换肾。只有王春华—十年前就被诊断出肾衰竭，被医生断言不出半年就要开始透析—还在靠大把药物勉力维持。
王春华笃定，自己的肾衰竭是吃龙胆泻肝丸所致。自1999年开始，到2002年止，她陆陆续续服用了约180包龙胆泻肝丸。它富含的马兜铃酸，已经被医学界证明有肾毒性，正是引发肾衰竭的罪魁祸首。
2012年4月初《今日美国》引用《国际肾病期刊》（KI）再谈马兜铃酸与肾病关系。紧接着，权威刊物《美国科学院院刊》（PNAS）报道了马兜铃酸可能引起肾功能衰竭以及尿道癌症双重风险。论文的作者之一纽约州立大学石溪分校的药物学家亚瑟·格罗尔曼提示，马兜铃酸可能是部分地区肾病高发的主要因素。比如中国台湾，素来有服用含马兜铃酸中草药的传统，肾病和尿道癌的发病率极高。
马兜铃肾病
马兜铃酸广泛存在于马兜铃属植物中，分布在热带及亚热带, 全世界约有超过200 种马兜铃属植物, 中国就有40余种。
中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌等功效，因而被广泛地用于各种中药材中。

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但这种被认为可以治疗肾病的中草药却导致了王春华等人肾衰竭的悲剧。
1999年，王春华在母亲去世后，开始长“针眼”（麦粒肿）。离家最近的一家中医院，给她开了龙胆泻肝丸下火，王春华觉得效果不错，此后的3年间，陆陆续续服用了约180袋。
2002年，她患上了间质性肾炎，发展至慢性肾衰竭。王春华的主治医生，北京大学第一医院的李晓玫告诉她，极有可能是龙胆泻肝丸导致的。龙胆泻肝丸里的一味中药关木通，含有大量的马兜铃酸。
早在1964年，中国学者吴寒松就报告到了两例因为服用关木通煎剂引起的急性肾衰竭，但在医学界并没有引起太多重视。
直到1993年，比利时学者发现，一群年轻女性服用一种减肥中药“苗条丸”后，出现肾脏的损伤。奇怪的是，这种减肥药15年都没有毒副作用报告，直至1990年加入广防己—广防己中也含有大量的马兜铃酸。到1999年，服用含有广防己的中草药导致肾损伤的病例达105 例，其中超过三分之一的患者进入晚期肾衰竭阶段，不得不接受肾移植或透析治疗。
随后，英国和日本也陆续出现含有马兜铃酸的中草药导致的肾损伤案例，自此掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的高潮，英国药物安全委员1999年宣布对含马兜酸铃的中草药实行无限期禁用。
虽然美国本土没有发现马兜铃酸致肾病的案例，仍然在2000年停止进口、制造和销售含有马兜铃酸的草药。
考虑到这类中草药都含有马兜铃酸，国外甚至称之为“中草药肾病”。而中国学者也建议将这一类的肾损伤称之为“马兜铃酸肾病”。

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中国肾脏学专家黎磊石院士差不多也在同一时间，注意到马兜铃酸的肾毒性。他所在的南京军区总医院在1999年报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。他本人曾通过媒体呼吁，滥服中药导致肾炎和急性肾功能衰竭的人日趋增多。
中药文化
遗憾的是，无论是国家药监部门，基层医生还是公众，都没有意识到马兜铃酸的巨大危害。
在中医文化兴盛的中国，含有马兜铃酸的药物可不少。2000年版药典和国家药品标准记载的明确含马兜铃酸的药材就有7 种，分别为关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲。
被批准上市的含马兜铃酸的中成药更多。最多的时候，有超过100种含有马兜铃酸的中成药在市面上流通，单是含有关木通的中成药就有41种之多。
更糟糕的是，不少含有马兜铃酸的中成药，例如龙胆泻肝丸、青果止嗽丸、排石颗粒、喘息灵胶囊都是非处方药，价格不贵，用途又广，用于清热、止咳、消炎等常见病，是药店里的常用药，公众非常容易地就能从各大药店买到。业内人士认为，曾经用过含有马兜铃酸的药物，而自己并不知情的消费者并不在少数。
龙胆泻肝丸更是因为其价格便宜，又是“清火”良药，成为畅销药，无论是医生还是消费者，都愿意用它。
北京市民李玲，因为经常“上火”到朝阳门医院求诊。医生也给她开了龙胆泻肝丸。她服用了半年左右。此后，李玲出现恶心、呕吐、后背疼痛等症状，被北京医院诊断为尿毒症，李玲的病历记载的病因是“马兜铃酸中毒致肾病”。

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王春华和李玲不是个例，新华社记者朱玉的报道《龙胆泻肝丸—清火良药还是“致病”根源？》中提到，北京中日友好医院肾内科曾收治过100多位类似的患者入住，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。北京朝阳医院肾内科主任彭立人经手的20多名尿毒症患者中，已有十几人经肾穿剌，被确诊为马兜铃酸肾症，其中的大部分人服用过龙胆泻肝丸。
直到媒体关于马兜铃可致肾病的报道引起轩然大波，国家药监局才开始限制、禁止含有马兜铃酸的中药，比西方国家晚了4年。在此之前，英国、美国、比利时、马来西亚等国都明令禁止了所有含有马兜铃酸的中药的使用。
2003年，国家药监局要求所有中成药中的关木通替换成木通，同时取消关木通的药用标准。虽然只有一字之差，但关木通含有马兜铃酸，木通不含。马兜铃酸含量较高的广防己和青木香也在次年被逐出药典，凡是需要用到广防己和青木香的中成药都用不含马兜铃酸的防己和土木香代替。
不过，药监局并没有彻底对马兜铃酸关上大门，另外四种含有马兜铃酸的马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲只是被限制使用—含有这四种中药的中药制剂按照处方药管理。这也意味着，仍然有36种含有马兜铃酸的中成药在售。
不可逆的伤害
被确诊为慢性间质性肾炎那天，王春华一家人的世界开始坍塌。所谓间质性肾炎，表现为肾脏间质细胞的纤维化或肾小管的萎缩坏死，这种损害几乎无法逆转。
身体健壮连感冒都难得的王春华，开始缠绵病榻。这位昔日的北京市中学生长跑第三名，拖着日渐萎缩的双肾，被各种并发症困扰—高血压、贫血、脑梗。最终她“丧失了劳动能力”，不得不放弃了自己的工作，44岁就提前退休。

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在生病的第一年，王春华多次昏迷，被急救车送入医院，十年来每天雷打不动吃一大把药，夜夜失眠，只有借助安眠药才能睡得安稳一些。
“每天不是这儿疼，就是那儿疼，”王春华说，“活得一点质量都没有，一点尊严都没有。”
与王春华同期的多数病友，已经开始透析或换肾。北京患者尹同福服用龙胆泻肝丸后，被诊断出患有尿毒症，不得不透析；吴淑敏也是龙胆泻肝丸的长期服用者，末期肾衰竭，已经进行了换肾手术，还要终身服用药物。
无论是临床不良反应，还是动物实验，都提示了马兜铃酸的肾毒性。
马兜铃酸随血液流经肾脏代谢，而肾脏的组织结构特殊，血流量大，毛细血管表面积大，能直接接触血液中的药物成分；加上肾脏本身具有浓缩作用，因而肾脏内的药物浓度较高，容易产生毒性作用。因此，肾脏是人体对药物最敏感的器官之一。
国家食品药品监督管理局药品评价中心的郭晓昕搜集了历年来各国所报道的与马兜铃酸有关的不良反应361 例，中国有197 例。国内外报道马兜铃酸的不良反应绝大多数为肾损害、肾衰竭、肾炎等，中国还有5例死亡病例。
学界很快建立了马兜铃酸肾病的动物模型。北京协和医院肾内科主任郑法雷和他的同事，给小鼠的腹腔内注射马兜铃酸，16 周后小鼠出现肾脏间质纤维化和慢性肾功能衰竭, 与临床所观察的马兜铃肾病类似；解放军肾脏病研究所采用大剂量的马兜铃酸给小鼠灌胃, 8 天后小鼠就出现了急性肾损伤；国外有研究给白兔腹腔注射，每周5 次，连续17个月后，白兔出现肾间质纤维化、近端肾小管上皮扁平等表现，非常接近于临床所见的慢性肾功能衰竭。

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按照军事医学科学院药物毒物研究所研究员、国家（北京）新药安全评价研究中心首席专家廖明阳的解释，马兜铃酸的靶器官是肾脏，它会诱发肾脏间质细胞的纤维化，细胞纤维化后,肾脏的过滤功能就丧失了；它还会导致肾小管上皮细胞的凋亡，导致肾小管的坏死。
马兜铃酸的威力还表现在“胞浆毒”的特性，黎磊石认为，它会长期滞留在细胞内，引起细胞的慢性损害。即使停药后很长一段时间也可引起肾损害, 且无法治愈，最后导致肾间质纤维化和肾功能衰竭。
这意味着，只要你在曾经服用过含有马兜铃酸的药物，哪怕你早已停药，身体安然无恙，也仍然存在着马兜铃酸肾病的风险。
癌变阴影
除了肾衰竭，王春华还要面对癌症的威胁，她已经有好几个病友被诊断出尿道癌。在比利时、台湾和英国的马兜铃酸肾病的案例中，有不少伴随出现了尿道癌。
毒理学认为，长期小剂量的马兜铃酸在体内蓄积会导致肿瘤的发生。比利时自由大学附属Erasme医院的Nortier博士历时9年，发现因服用含有马兜铃酸的减肥丸而导致晚期肾衰竭的39名患者中，有18人发生了癌变。
北京大学第一医院的李卫华对283例透析患者进行筛查发现，服用过含马兜铃酸药物的尿毒症透析患者，尿路移行细胞癌的风险比未服药者高30 倍，比普通人群高数百倍。

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“马兜铃酸还能促进细胞周期加快，导致泌尿道上皮细胞的异常增生，有致癌作用。还会引起基因突变，诱发癌变。”廖明阳解释道。
在今年4月出版的《美国科学院院刊》中，纽约大学格罗尔曼和台湾大学医院泌尿科的陈忠信医生提到，台湾的尿道癌的发病率全球最高，尿道癌的病例，是西方国家的4倍。这些癌症病例中，大约六成和服用含有马兜铃酸的中草药有关。长期使用含有马兜铃酸的中草药，必然会对患者的健康带来严重的威胁。
虽然台湾已经禁止含有马兜铃酸药物的使用，但台湾的一项调查显示，在20万接受调查的台湾人中，有三分之一的人曾经服用含马兜铃酸的中草药。
格罗尔曼跟踪了台湾地区151名尿道癌患者，有60％的患者TP53癌症抑制基因出现了突变标记，而这种突变标记正好是马兜铃酸代谢后和DNA混合产生的。
马兜铃酸代谢后的产物，与DNA混合形成加合物，留在泌尿上皮细胞上，诱发癌症抑制基因TP53的变异。TP53的基因突变会使细胞增殖失去控制，从而造成细胞分化异常，进而导致肿瘤发生。
1920
在多瑙河及其支流地区出现一种奇怪的间质性肾病，克罗地亚、保加利亚、罗马尼亚等地共有700个村庄深受其害。人们开始怀疑是环境问题，比如重金属或细菌。
1957
巴尔干地区的兽医首次将动物慢性肾衰竭与马兜铃联系起来，发现吃了混杂马兜铃草料的马，出现了与人类相似的肾衰竭症状。

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1964
中国学者吴松寒首次报道了2例因大剂量服用关木通导致急性肾功能衰竭的病例，但在医学界未能引起足够的重视。
1969
克罗地亚微生物学家Lijec Vjesn推断，马兜铃酸中毒可能是巴尔干地区这种不同寻常的肾衰竭和尿道癌的一种解释。
1991
比利时学者Vanherweghem发现两个女病人在服用含有广防己的中草药减肥时出现进行性肾损害，表现为肾间质纤维化，次年又发现7例类似病例。
1993年2月13日
Vanherweghem等将这一结果发表在著名医学杂志《柳叶刀》（Lancet）上，迅速引起了世界范围内的关注。
1999年
英国药物安全委员宣布对含马兜酸铃的中草药实行无限期禁用。
2000年
虽然美国本土没有发现马兜铃酸致肾病的案例，仍然在这一年停止进口、制造和销售含有马兜铃酸的草药。
2003年
台湾“卫生署”禁用含马兜铃酸中药材，包括广防己、关木通、青木香、天仙藤及马兜铃等。

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2004年
中国国家食品药品监督管理局发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知，并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。
2006年
《柳叶刀》杂志的调查显示，约有12%的台湾人受到慢性肾炎困扰。医疗数据还显示，每3个台湾人里，就有1个曾吃过含马兜铃酸的中药。
2007年
美国药物学家亚瑟•格罗尔曼确认，巴尔干半岛麦田旁生长的不少马兜铃科植物，混入成熟麦子内，导致当地人长期少量摄入马兜铃酸。同时他也指出，正是马兜铃酸让台湾变成“透析之乡”。
2012年
台湾台大医院举办“马兜铃酸肾病变与泌尿道上皮癌国际研讨会”。与会学者称，十年内搜集到台湾46个病例，发现其中六成患者的肾脏有马兜铃酸的痕迹，1/3患者的肿瘤细胞找到马兜铃酸导致的抑癌基因突变。
截至2012年
部分在售含有马兜铃酸的中成药
喘息灵胶囊（马兜铃）肺安片（马兜铃）复方蛇胆川贝散（马兜铃）鸡鸣丸 （马兜铃）鸡苏丸（马兜铃）京制咳嗽痰喘丸（马兜铃）七十味松石丸（马兜铃）青果止嗽丸（马兜铃）润肺化痰丸（马兜铃）十三味疏肝胶囊（马兜铃）胃福颗粒（马兜铃）消咳平喘口服液（马兜铃）新碧桃仙片 （马兜铃）止嗽化痰胶囊（马兜铃）止嗽化痰颗粒 （马兜铃）止嗽化痰丸（马兜铃）和胃降逆胶囊（天仙藤）香藤胶囊（天仙藤）杜仲壮骨胶囊（寻骨风）杜仲壮骨丸（寻骨风）风湿宁药酒（寻骨风）复方风湿药酒 （寻骨风）复方拳参片（寻骨风）祛风除湿药酒（寻骨风）三蛇药酒（寻骨风）伤湿镇痛膏（寻骨风）少林正骨精（酊剂） （寻骨风）神农药酒（寻骨风）益肾蠲痹丸（寻骨风）金朱止泻片（朱砂莲）朱砂莲胶囊（朱砂莲 ）保胃胶囊（朱砂莲）复方胃痛胶囊（朱砂莲）九龙解毒胶囊（朱砂莲）（括号内为药品所含成分）